maandag, 07 augustus 2017 20:21

Nieuw onderzoek werpt licht op chronische Lyme

Geschreven door
Beoordeel dit item
(49 stemmen)

Professor Ying Zhang werkt aan de Johns Hopkins Universiteit. Zijn onderzoek is gericht op de resistentie van bacteria en antibiotica. Hij werkt al jaren aan Tuberculose, maar sinds 2009 werkt hij ook aan de ziekte van Lyme. Professor Zhang's huidige werk richt zich op het probleem met persistentie van de Borrelia bacterie. In de volksmond heet dit 'chronische Lyme'. Zijn onderzoek, in samenhang met onderzoeksresultaten van andere werkgroepen, levert nieuwe invalshoeken en hoop op.

Wat zijn de resultaten van uw onderzoek?

Toen we ons onderzoek in het laboratorium startten, vonden we dat de Borrelia bacteriën persister cellen vormen; net zoals gebeurt in andere infecties. Aan het begin van ons onderzoek waren er geen goede testmethodes om te bekijken of medicijnen een dodend effect hebben op Borrelia persisters. Wij hebben daarom een testmethode ontwikkeld, de SYBR Green/PI viability assay, wat ons in staat stelde om de volledige medicijnen-bibliotheek te screenen voor activiteiten tegen de Borrelia persister cellen.

We constateerden dat de huidige antibiotica voor de behandeling van Lyme niet in staat zijn deze meer resistente, persistente cellen van de Borrelia te doden. Deze persisters zorgen ervoor dat de bacteriën terug groeien in het laboratorium. We hebben daarnaast vastgesteld dat antibiotica zoals daptomycine, clofazimine, cotrimoxazol, dapsone en andere antibiotica-kandidaten effectiever zijn in het doden van deze persister cellen dan de huidige Lyme antibiotica. 

We vonden dat Borrelia een zeer intrigerend en complex organisme is omdat het van vorm verandert: de spiraalvorm, variabele ronde vormen, geaggregeerde microkolonievormen en zelfs grotere biofilm achtige structuren. Deze persister cellen zijn zeer heterogeen. Er zijn verschillende soorten persisters en de gevoeligheid voor antibiotica verschilt ook.

In deze verschillende vormen verandert de Borrelia ook de antigeen expressie. Dit heeft implicaties voor zowel diagnose als behandeling. De huidige tests zijn gebaseerd op antigenen die uitgedrukt worden door de groeiende organismen en hebben beperkingen. We werken aan het verbeteren van anti-Borrelia behandelingen door antibiotica te vinden die zich richten tegen deze persister cellen. Daarnaast ontwikkelen we sensitievere diagnostische methodes door persister antigenen op te nemen in tests.

Hoe kijkt u tegen persisterende Lyme (chronische Lyme) infectie aan?

Ik denk dat deze infectie zich kan ontwikkelen tot een persisterende en chronische vorm die tolerant dan wel resistent is tegen de huidige antibiotische behandeling voor de ziekte van Lyme. Er is veel debat over deze chronische vorm: ‘bestaat deze wel of niet?’

Het probleem ontstaat door de unieke eigenschappen van de Borrelia bacterie. Dat komt omdat Borrelia na de behandeling in het algemeen niet kan worden gekweekt in patiënten of diermodellen. Bij andere infecties die persisteren kan dit wel. Hoewel men in zeldzame gevallen kweekbare bacteriën vindt na behandeling in hersenvocht of weefsels is dit uitzonderlijk.

Terwijl patiënten terugvallen en zich weer ziek gaan voelen, is het erg moeilijk om de bacterie te isoleren. Dit staat in schril contrast met andere persisterende infecties zoals Tuberculose. Wanneer die patiënten terugvallen kun je het organisme uit sputum kweken. Met Lyme is dit heel anders. Je kan het niet zien.

Anderzijds zie ik dat patiënten lijden en dat patiënten bij herhaalde behandeling kunnen verbeteren. Deze studies gebruiken de huidige Lyme-antibiotica die hoofdzakelijk actief zijn tegen de groeiende vormen van het organisme maar die antibiotica hebben zeer weinig activiteit tegen de persister vormen. Ik denk dat op basis van onze ervaring met Tuberculose-behandeling, met name de ervaring met persister drug pyrazinamide, dat studies die gericht zijn op Borrelia persisters belangrijk zullen zijn voor de verbetering van de behandeling van persisterende Lyme.

Is er een correlatie tussen de tijd die nodig is om een diagnose te stellen en de persistentie van de infectie?

Hoe langer de infectie zich kan ontwikkelen, bijvoorbeeld door vertraagde diagnose, hoe moeilijker de behandeling wordt. Dit geldt ook voor andere persisterende infecties zoals Tuberculose. In muizen vinden we dat, als de infectie langer kan ontwikkelen voor aanvang van de behandeling, het moeilijker wordt de infectie uit te roeien. Maar het is niet altijd zo simpel. Hoewel patiënten vroeg worden gediagnosticeerd, reageren ze niet op behandeling. Dit wordt natuurlijk niet begrepen. Waarom reageert 10-20% van de patiënten niet op de huidige Lyme antibiotica behandelingen? Er zijn verschillende theorieën:

  • Auto-immuun reacties en immuun-reacties tegen dood antigenen materiaal
  • Overgebleven weefselschade veroorzaakt door de infectie en ontstekingen
  • Co-infecties met andere organismes zoals Bartonella en Babesia etc.
  • Persisterende infectie

Al deze verschillende mogelijkheden kunnen elkaar overlappen. Ik denk dat de persisterende infectie met het Borrelia-organisme zelf ook belangrijk is want dat is aangetoond in diverse diermodellen. Er zijn veel rapportages en studies die het probleem met persistentie demonstreren. Soms is er zelfs isolatie van de bacterie mogelijk.

Vicki Logan was een bekend geval. Ze was een patiënte van Kenneth Liegner die helaas overleed aan een chronische, persisterende infectie met Borrelia ondanks antibiotica behandelingen die langer waren dan de richtlijnen voorschreven. Na haar overlijden konden ze Borrelia uit haar hersenvocht kweken.

Ook recente studies laten zien dat persistentie een probleem is. De studie van Adriana Marques toont middels xenodiagnose aan dat persistentie een probleem is. Ze gebruiken steriele teken die patiënten bijten die behandeld zijn met antibiotica en in sommige gevallen kunnen de teken de bacterie weer oppikken via de patiënten.

Borrelia kan niet worden gekweekt maar wordt wel aangetoond door moleculaire tests zoals PCR. Het is dus een heel complex organisme. De huidige kweek techniek is niet zo goed. Ondanks dat het organisme levensvatbaar is en op bepaalde manieren zichzelf deelt kun je het op dit moment nog niet in het laboratorium kweken.

Ook de muisstudie van Emir Hodzic en Stephen Barthold uit 2014 toont dit. Ondanks antibiotica behandeling met ceftriaxon gedurende 30 dagen werd er na behandeling weer een toename in DNA-materiaal gezien over een periode van 12 maanden. Toch kon de Borrelia niet kon worden gekweekt. Dit wijst erop dat Borrelia zich kan delen op een manier die we nog niet kunnen kweken. Het is een lastig organisme om mee te werken.

In Nederland hadden we de PLEASE-studie. Kranten rapporteerden dat er geen medicijn helpt bij klachten na de huidige behandeling voor Lyme. Artsen in Nederland rapporteren dat langdurige antibiotica behandelingen niet helpen en hardliners onder deze groep beweren zelfs dat chronische Lyme infectie dus niet bestaat. Wat denkt u van deze interpretaties en wat kunt u concluderen uit uw eigen onderzoek?

Ten eerste zijn diverse punten van kritiek op het studieontwerp van de PLEASE studie zoals controle-groep en deelname criteria. Het is eigenaardig dat alle patiënten gedurende 2 weken met ceftriaxon werden behandeld en vervolgens gedurende 3 maanden in verschillende behandel subgroepen (placebo en verschillende behandelingsregimes met huidige Lyme-antibiotica) worden verdeeld.

Er is geen echte onbehandelde controlegroep, waardoor de gegevens moeilijk te interpreteren zijn. Ook denken sommige artsen dat de lengte van de behandeling niet lang genoeg is.

Een ander punt van kritiek heeft te maken met het soort antibiotica dat wordt ingezet: ceftriaxon, doxycycline en azithromycine/clarithromycine zijn niet erg goed in het doden van de persister cellen. Naast de korte duur van de behandeling is het niet verrassend dat ze niet veel blijvende verbetering zien.

Dit is waar onze studie wellicht om de hoek komt kijken omdat wij antibiotica gevonden hebben die effectiever zijn tegen de persister-vormen dan de huidige Lyme-antibiotica. Toekomstige studies moeten deze antibiotica valideren. Het is te vroeg om te concluderen dat antibiotica niet zal werken.

Als je kijkt naar de reacties in de media die verslag deden van de PLEASE studie dan klinkt het alsof alle antibiotica-therapie niet werkt. Ze concluderen dat patiënten met voortdurende klachten niet met antibiotica behandeld kunnen worden, maar zo simpel is het niet. Ze begrijpen het belang van persister-drugs niet.

Vanwege ons Tuberculose onderzoek weten we dat een persister-drug zoals pyrazinamide belangrijk is om de therapie te verkorten. Zonder dit middel duurt de therapie voor Tuberculose langer. Tenminste 9-12 maanden. Met deze persister-drug kunnen we de behandeling verkorten tot 6 maanden. Zo’n persister-drug wordt gebruikt binnen het kader van een combinatie-therapie. We hebben een middel nodig dat de persisters aanpakt, een middel dat zich richt op de groeiende vorm en een middel dat werkt tegen de groeiende vorm en de niet-groeiende vorm.

Bij Tuberculose gebruiken we:

  • Isoniazid dat werkt op het groeiende vorm
  • Rifampin dat werkt op de groeiende en niet-groeiende vorm
  • Pyrazinamide dat werkt op de niet groeiende persister vorm

We hebben al deze geneesmiddelen in combinatie voor 6 maanden nodig om Tuberculose efficiënter te genezen.

In het geval van Lyme is de huidige richtlijn te beperkt. De huidige behandeling is goed om de actieve vorm van de ziekte te behandelen maar niet voor de persistente vorm van de ziekte waarschijnlijk vanwege de persister cellen. Het is een heel ongebruikelijke bacterie omdat de persister cellen ook ziekte kunnen veroorzaken.

Toch worden veel patiënten succesvol behandeld, maar er is ook een grote groep die niet goed reageert op de huidige Lyme-antibiotica behandelingen. Dit is waar we denken dat ons persister-onderzoek een rol gaat spelen.

We moeten deze antibiotica combinaties op een goede manier testen. Inmiddels testen we de combinaties in diermodellen en breiden we ons laboratorium onderzoek uit. Vanuit onze ervaring met Tuberculose verwacht ik dat eenzelfde model implicaties heeft voor de behandeling van persisterende Lyme.

Waarom is er zoveel controverse rondom de ziekte van Lyme?

Het is heel belangrijk om de ziekte van Lyme onder de aandacht te brengen. Er zijn chronische Lyme-patiënten die enorm lijden en voor wie we nog geen effectieve oplossing hebben. Er is geen FDA-goedgekeurde behandeling voor deze persisterende Lyme-infectie. Het is een enorme onvervulde medische noodzaak en overheden en commerciële entiteiten doen nog te weinig om onderzoek naar betere oplossingen financieel te ondersteunen.

Tuberculose is een ziekte die tastbaar is. Mensen kunnen het zien. Als het een long infecteert, kunt je dit goed zien op een scan. Je kunt het organisme in het sputum van patiënten zien. Je kunt het kweken. Dat is allemaal zichtbaar. Met Lyme is dit anders. De complexiteit van de spirocheet maakt het erg moeilijk om het organisme te isoleren. Patiënten lijden vervolgens in stilte, aan de buitenkant lijken ze vaak gezond. Ik denk dat dit onderdeel is van de reden waarom het orthodoxe ‘kamp’ het probleem nog steeds ontkent.

De huidige wetenschap is nog niet geavanceerd genoeg om het organisme te isoleren of om een effectievere behandeling te ontwikkelen maar verschillende groepen werken aan oplossingen. Sommige artsen kiezen ervoor om alleen te geloven wat ze kunnen zien maar wat men ziet is eigenlijk zeer beperkt. Veel dingen kunnen niet gezien worden maar ze zijn er wel.

Voor Lyme hebben we geen manier om de bacterie te kweken zoals bij Tuberculose. Je kunt dan alleen afgaan op de reactie van de patiënt op een ingezette behandeling. Misschien kunnen we biomarkers vinden die ziekte activiteit weerspiegelen. Aan het eind van de dag komt het erop neer dat we een effectieve behandeling moeten vinden om deze chronische patiënten te genezen.

Dit is een ingewikkeld probleem omdat dit zo’n complexe en zich breed uitende ziekte is, met een spectrum dat varieert van actieve- tot chronische ziekte, met auto-immuun aspecten die worden getriggerd door het organisme. Dit is een enorme uitdaging voor de moderne geneeskunde en meer onderzoek is nodig om het probleem op te lossen.

Denkt u dat er hoop is voor patiënten die momenteel ziek blijven na behandeling?

Er is veel activiteit rondom – en vernieuwde interesse in – de ziekte van Lyme. Echter, financiële steun vanuit de overheid laat te wensen over. Patiënten en onderzoekers krijgen wat steun uit stichtingen zoals de Cohen Foundation en de Global Lyme Alliance. Daarvoor zijn we zeer dankbaar. Ze steunen het onderzoek naar Lyme maar om klinische studies te doen en betere diagnostische tests te ontwikkelen is er meer financiering nodig vanuit overheidsinstanties en commerciële entiteiten.

Op basis van de recent gepubliceerde studies en toenemende financiering, denk ik dat er hoop is. We zijn erg gemotiveerd door de recente resultaten die we hebben geboekt. Hoewel de gegevens in vitro zijn, zijn we hoopvol dat dergelijke persister drugs kunnen helpen om deze persistente Lyme-ziekte te behandelen of te genezen. Ondertussen werken wij samen met onze medewerkers in het valideren van de antibiotica combinaties in de diermodellen. Dit is een vrij vervelend, tijdrovend en duur proces.

Ik krijg e-mails en ik ontvang veel telefoontjes van patiënten omdat ze lijden. De huidige behandelingen en richtlijnen hebben deze patiënten gefaald.

Ik zou hen op het hart willen drukken: "geef niet op, want er is hoop".

Professor Ying Zhang

Over deze On Lyme blog

Wij richten ons op het vertellen en verspreiden van verhalen die ertoe doen. U kan zich aanmelden voor de On Lyme Nieuwsbrief om op de hoogte te blijven van nieuwe publicaties.

Als u ons werk wilt ondersteunen, wordt uw donatie zeer gewaardeerd. 

Wilt u dit artikel ook 'liken', beoordelen en delen, zodat meer mensen deze informatie te zien krijgen?  

Referenties (niet vertaald)

Animal models

  • Hodzic E, Feng S, Holden K, Freet KJ en Barthold SW. Persistence of Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1728–1736.
  • Yrjanainen H, Hyotenen J, Song SR, Oksi J, Hartiala K, Viljanen MK. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment activates Borrelia burgdorferi spirochetes in 4 weeks after ceftriaxone treatment in C3H/He mice. J Infect Dis 2007;195:1489–1496.
  • Yrjanainen H, Hytonen J, Hartiala P, Oksi J, Vijanen MK. Persistence of borrelial DNA in the joints of Borrelia burgdorferi-infected mice after ceftriaxone treatment. APMIS 2010; 118(9): 665–673.
  • Bockenstedt LK, Mao J, Hodzic E, Barthold SW, Fish D (2002) Detection of attenuated, non-infectious spirochetes after antibiotic treatment of Borrelia burgdorferi-infected mice. J Infect Dis 2002;186:1430–1437
  • Embers ME, Barthold SW, Borda JT, Bowers L, Doyle L, Hodzic E, Jacobs MB, Hasenkampf NR, Martin DS, Narasimhan S et al. Persistence of Borrelia burgdorferi in Rhesus Macaques following Antibiotic Treatment of Disseminated Infection. PLoS One 2012;7(1):e29914.
  • Malawista SM, Barthold SW en Persing DH. Fate of Borrelia burgdorferi DNA in tissues of infected mice after antibiotic treatment. J Infect Dis 1994;170:1312–1316.
  • Straubinger RK. PCR-based quantification of Borrelia burgdorferi organisms in canine tissue over a 500-day postinfection period. J Clin Microbiol 2000; 38:2191–2199.
  • Straubinger RK, Straubinger AF, Summers BA en Jacobson RH. Status of Borrelia burgdorferi infection after antibiotic treatment and the effects of corticosteroids: an experimental study. J Infect Dis 2000; 181:1069–1081.
  • Straubinger RK, Summers BA, Chang YF, Appel MJG. Persistence of Borrelia burgdorferi in experimentally infected dogs after antibiotic treatment. J Clin Microbiol 1997; 35:111–116.
  • Hodzic e , Imai D, Feng S en Barthold SW. Resurgence of Persisting Non-Cultivable Borrelia burgdorferi following Antibiotic Treatment in Mice. PLoS One. 2014;9(1):e86907.

Xenodiagnose

  • Marques A, Hu LT et al. Xenodiagnosis to detect Borrelia burgdorferi infection: a first-in-human study. Clin Infect Dis. 2014;58(7):937-45.

Persisters

  • Feng J, Zhang S, Shi W en Zhang Y. Activity of Sulfa Drugs and Their Combinations against Stationary Phase B. burgdorferi In Vitro. Antibiotics. 2017;6(1). pii: E10.
  • Feng J, Zhang S, Shi W en Zhang Y. Ceftriaxone Pulse Dosing Fails to Eradicate Biofilm-Like Microcolony B. burgdorferi Persisters Which Are Sterilized by Daptomycin/ Doxycycline/Cefuroxime without Pulse Dosing. Front Microbiol. 2016;7:1744.
  • Feng J, Shi W, Zhang S, Sullivan D, Auwaerter PG en Zhang Y. A Drug Combination Screen Identifies Drugs Active against Amoxicillin-Induced Round Bodies of In Vitro Borrelia burgdorferi Persisters from an FDA Drug Library. Front Microbiol. 2016;7:743.
  • Feng J, Weitner M, Shi W, Zhang S en Zhang Y. Eradication of Biofilm-Like Microcolony Structures of Borrelia burgdorferi by Daunomycin and Daptomycin but not Mitomycin C in Combination with Doxycycline and Cefuroxime. Front Microbiol. 2016;7:62.
  • Feng J, Zhang S, Shi W en Zhang Y. Persister mechanisms in Borrelia burgdorferi: implications for improved intervention. Emerg Microbes Infect. 2015;4(8):e51.
  • Feng J, Auwaerter PG en Zhang Y. Drug combinations against Borrelia burgdorferi persisters in vitro: eradication achieved by using daptomycin, cefoperazone and doxycycline. PLoS One. 2015;10(3):e0117207.
  • Feng J, Wang T, Zhang S, Shi W en Zhang Y. An optimized SYBR Green I/PI assay for rapid viability assessment and antibiotic susceptibility testing for Borrelia burgdorferi. PLoS One. 2014;9(11):e111809.
  • Feng J, Wang T, Shi W, Zhang S, Sullivan D, Auwaerter PG en Zhang Y. Identification of novel activity against Borrelia burgdorferi persisters using an FDA approved drug library. Emerg Microbes Infect. 2014;3(7):e49.
  • Sharma B, Brown AV, Matluck NE, Hu LT en Lewis K. Borrelia burgdorferi, the Causative Agent of Lyme Disease, Forms Drug-Tolerant Persister Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(8):4616-24.
  • Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease. Nat Rev Microbiol 2007; 5(1):48–56.
  • Lewis K. Persister cells. Annu Rev Microbiol 2010; 64(1):357–372.
  • Barthold SW, Hodzic E, Imai D, Feng S, Yang X, Luft BJ. Ineffectiveness of tigecycline against persistent Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:643–651. 
Lees 51100 keer Laatst aangepast op maandag, 23 oktober 2017 12:23
Huib

Huib Kraaijeveld

Initiator On Lyme Foundation